【摘要】纳米酶作为中国科学家的原创科研成果之一，是多学科交叉融合的产物。这一新兴交叉学科领域的发展既是建设世界科技强国和实现高水平科技自立自强的有益探索，也是从理论突破到技术创新再到产业发展的创新驱动发展的生动实践。纳米酶代表了一类新型人工酶和生物催化剂，打破了传统意义上无机材料与有机生命的界限，既有纳米材料的理化特性，也有独特的类酶催化活性。作为一种新概念和新材料，纳米酶具有非常广阔的应用前景，与此同时，在催化机制理论建构、定向设计与调控、相关标准的建立、发展纳米酶独有应用领域等方面面临新的挑战。我国需要集中攻关纳米酶关键技术，完善相关基础研究体系建设和仪器设备平台建设，高度重视政产学研用一体化建设，形成自主创新、富有竞争力的纳米酶科研生态圈以及相应的创新链、产业链和价值链。
【关键词】纳米酶 新材料 催化 理性设计 交叉学科 布局
【中图分类号】G322/Q55 【文献标识码】A
【DOI】10.16619/j.cnki.rmltxsqy.2024.14.012
【作者简介】阎锡蕴，中国科学院生物物理研究所研究员、博导，中国科学院院士，发展中国家科学院院士，第十四届全国政协委员。研究方向为肿瘤免疫学、纳米酶催化机制及应用研究。主要著作有《Nanozymology》《纳米材料新特性及生物医学应用》等。杜鹏，中国科学院科技战略咨询研究院研究员、博导。研究方向为科技政策、科学技术与社会、学科政策。主要论文有《纳米酶：结合天然酶和人工催化的力量》《纳米生物学学科发展战略研究进展》等。
近年来，我国生物科技发展迅速，从论文和专利的体量上看已进入全球第一方阵，但在发展质量和发展水平上，尤其是在基础理论、技术原创和高端仪器设备和制剂方面，与美国还存在一定差距。值得注意的是，我国在一些细分领域已达到世界领先水平，纳米酶就是其中的一个重要学科领域。纳米酶是由我国科学家首创发现，并在短短十余年间引领其从新概念发展为新学科领域，并实现新应用的国际交叉学科新领域（范克龙等，2023）。这一新兴交叉学科领域的发展既是建设世界科技强国和实现高水平科技自立自强的有益探索，也是从理论突破到技术创新再到产业发展的创新驱动发展的生动实践。
纳米酶的发展沿革及其理论内涵
纳米酶的发现与发展。纳米酶的发现首先是国家层面鼓励学科交叉的结果。本世纪初，国家通过部署“纳米研究”重大科学研究计划，有意识地引领推动纳米研究领域形成多学科交叉的局面（解思深，2004）。来自物理、材料、化学、生物和医学等不同领域的科学家们通过充分的交流，最终确立了国家第一个纳米领域重大研究计划的目标。在这次跨学科研讨中，阎锡蕴吸收了其他学科的相关思想和理念，带领团队将研究多年的肿瘤新靶点及其抗体与纳米材料结合，拟创造一种用于肿瘤检测的免疫探针。基于这一背景，阎锡蕴团队发现了纳米酶。
纳米酶的发现可谓“出乎意料”，原本阴性对照组中的纳米粒子，竟然与酶的底物反应，并产生如同天然酶一样的产物。从这个意料之外且不合“常理”的现象出发，研究人员首次从酶学视角，通过与材料学、化学、物理学和酶学领域专家展开合作，对不同粒径、不同表面修饰的多种纳米材料在不同温度和pH条件下的催化反应动力学进行了系统研究。经过反复验证，证实这种类似天然酶的催化反应的确来自于无机纳米材料本身，即纳米材料的催化现象是其固有的类酶催化性质使然，该现象的出现不是偶然，而是规律。纳米材料这种奇特的纳米生物效应被命名为“纳米酶”（Gao et al., 2007）。
自2007年纳米材料的类酶催化活性被首次报道以来，迄今已有来自50余个国家的400余家研究机构报道了1200多种纳米酶。阎锡蕴团队与材料、化学、医学等领域的科学家合作，通过系统性研究，系统建立了纳米酶学（Yan and Gao, 2020），撰写了多部纳米酶学著作，并建立了相关国家标准，纳米酶这一概念也被《中国大百科全书》（第三版）收录。近年来，纳米酶研究得到了多项国家重大科研项目的支持。为促进纳米酶的转化应用，中国科学院与河南省先后设立了中国科学院纳米酶工程实验室和中原纳米酶实验室。2022年，纳米酶被科睿唯安-中国科学院前沿报告列为“重点热点前沿”，该报告指出中国科学家是国际纳米酶领域的引领者。同年，国际纯粹和应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC）将纳米酶遴选为化学领域十大新兴技术之一。纳米酶在医学、制药、分析检验、环境治理、农业生产、新能源等多种行业的广泛应用潜能，是其交叉学科特性在应用端的体现。
纳米酶的理论内涵和应用研究。纳米酶是指具有类酶催化活性的纳米材料。随着纳米酶理论和应用研究的深入，其内涵和外延也不断深入和扩展，如今纳米酶被认为是一类新型生物催化剂。此前，纳米材料的纳米效应是指因其纳米尺度而表现出的电、磁、光、声等物理特性方面的效应。例如，量子点因其纳米尺度赋予的光学效应而具有发光特性，被应用于生物检测、医学成像和显示器，并在光伏发电等领域具有应用潜能，为量子点的发现和应用作出重要贡献的三位科学家因此获得2023年诺贝尔化学奖（Manna, 2023）。而纳米材料在纳米尺度下表现出类酶催化功能，则是纳米材料生物学效应的首次发现，其创新性和社会意义不言而喻。
纳米酶作为一类新型生物催化剂具有广泛的应用潜能。此前已被应用的具有催化活性的物质包括酶和化学催化剂。酶是生物体内发挥催化功能的生物大分子，具有催化效率高、专一性强、反应条件温和等特点。但是由于酶容易受到多种物理、化学因素的影响而失活，因此，尽管已有近万种酶被发现，但其中能够开发为酶制剂应用的只有不足1%，其应用领域包括食品加工、纺织、造纸、皮革、生物医药等（袁勤生，2012），而更多的工业过程依赖于化学催化剂的使用。催化剂种类繁多，其化学性质多为金属、过渡金属的氧化物及硫化物、非过渡元素氧化物等，在各行各业广泛应用。但是由于催化剂的专一性不足，仍然不能替代酶的用途。如何将酶的特点和催化剂的优越性相结合，是酶和催化剂领域共同面临的挑战。酶的定向进化、人工模拟酶、不对称催化等研究是这个方向的重要突破，其中手性催化剂和不对称有机催化的研究分获2001年和2021年诺贝尔化学奖，酶的定向进化研究获得2018年诺贝尔化学奖（O'Connell et al., 2024）。
纳米酶具有类似酶的结构和催化机制以及类似化学催化剂的材料属性，因此兼具酶和化学催化剂的可应用性。正如国际纯粹和应用化学联合会在2022年将纳米酶遴选为化学领域十大新兴技术的理由——“集天然催化和人工催化之大成”，纳米酶因此有望成为开发新型催化剂的新途径（Gomollón-Bel, 2022）。不仅如此，纳米酶还具有不同于酶和金属离子催化剂的独特性能，例如纳米酶的催化活性可被声、光、电、热、pH等理化条件调控，同一纳米酶可能兼具多种可被调控的酶活，使纳米酶具有比酶和催化剂更广泛的用途（Jiang et al., 2019）。目前，纳米酶的应用研究已涉及生物医学、环境保护、农业及新能源等领域，其中在病原检测、痕迹鉴定、农作物固氮增产等方面的纳米酶技术已经实现产品化和实际应用。
纳米酶研究的方法论创新。纳米酶研究的方法论融合了多学科的知识和技术，包括酶学、材料科学、化学、合成生物学和医学（杜鹏等，2024）。传统的酶学研究依赖于生物技术手段，而纳米酶研究则需要综合应用纳米技术、合成化学和先进的分析技术。这种方法论的创新不仅使纳米酶研究成为新兴学科的重要组成部分，也促进了不同学科之间的深度交叉融合。例如，纳米技术的发展为纳米酶的研究提供了强大的工具和平台。通过调控纳米材料的尺寸、形貌、元素组成和表面性质，研究人员可以设计和合成具有特定催化功能的纳米酶，并实现对其催化活性和选择性的精准调控。同时，高分辨率显微技术和先进的表征手段使得研究人员能够深入了解纳米酶的结构和功能关系，从而为优化其催化性能提供科学依据。
纳米酶学科领域的创立、发展和应用研究历程集中体现了我国科研工作者实事求是、坚持不懈、合作开放和敢想敢干的科学精神。纳米酶的发现最初始于一个意料之外、不合“常理”的实验现象，即通常被认为是惰性的纳米材料表现出类似于酶的催化活性。正是由于研究人员没有被“常理”束缚，在实事求是的基础上，追根求源，探索现象背后的本质，才能发现偶然背后的必然性，提出纳米尺度效应赋予纳米材料类酶生物学效应这一新理论。在新概念提出之初，面对来自国外某些权威的质疑，研究人员不气馁不放弃，将质疑化作动力，用更多的研究成果夯实新理论，有力回应质疑，最终使纳米酶成为国际公认的新兴交叉学科。
纳米酶发展的前景与挑战
新理论。尽管纳米酶的发现是基于人工合成的纳米材料，但越来越多的研究提示，生物体内存在天然纳米酶。例如，趋磁细菌胞内合成的磁性纳米粒子被称为磁小体，成分为四氧化三铁或四硫化三铁，其功能被认为是“响应地磁的磁场感应器”。近年来有研究表明，磁小体具有过氧化物酶活性（Li et al., 2015）。从古细菌到人类等多物种体内存在的铁蛋白，是原核生物与真核生物用于储存铁离子的主要蛋白质，能够将有毒的游离亚铁离子转化成内部的以水铁矿形式为主的铁核，从而减少对生物体的伤害，而有研究表明其内部的铁核具有超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase, SOD）活性，在细胞内发挥了抗氧化的作用（Ma et al., 2024）。这些发现提示生物体内存在可能参与生命活动的天然纳米酶。天然纳米酶还被发现参与某些疾病。例如，蛋白质和多肽组装成淀粉样纤维的行为已被认为与神经退行性疾病密切联系。阎锡蕴团队在研究中发现组氨酸调控蛋白和多肽的淀粉样组装，赋予组装体纳米酶的类过氧化物酶活性，会产生活性氧，造成神经细胞损伤（Yuan et al., 2023）。这一发现从纳米酶角度提示了阿尔茨海默病发病新机制，不但证实了生物体内存在天然纳米酶，更说明了天然纳米酶与疾病的重要关系。
上述天然纳米酶的存在及其生理病理功能提示我们，纳米酶有可能是生物体内除蛋白和核酸外的另一种生物催化剂形式。不仅如此，纳米酶作为无机材料与有机生命之间的桥梁，有可能在生命起源过程中扮演重要的角色。关于生命从哪里起源有不同的假说，而无论是火山口、深海“黑烟囱”还是地外陨石，都发现有纳米矿物的存在。而且有研究表明，铁镍合金纳米酶在25℃可催化CO2固定化，从无机物生成有机物，且反应产物和古细菌逆三羧酸循环中CO2固定的反应产物类似（Beyazay et al., 2023; Steffens et al., 2021），而古菌中催化该反应的酶也是以铁、镍为酶活中心。由此，笔者团队提出纳米酶生命起源假说：（1）纳米酶可能是生命起源中的酶前催化剂；（2）生物体内的无机纳米酶颗粒可能与金属酶系统进化存在联系（Yuan et al., 2023；杜鹏等，2024）。这一假说不仅为生命起源提供了新的注解，也丰富了酶的含义。
新应用。纳米酶催化医学将是未来纳米酶重要的应用领域（Zhang et al., 2024）。天然酶作为生物催化药物，在解决与氧化还原失衡、代谢紊乱和免疫失调相关的疾病方面具有良好应用前景。然而，由于酶的活性不可控、稳定性有限、免疫原性强等性质，其临床应用遇到了挑战。尽管酶多种多样，但只有有限数量的酶，如呋喃果糖苷酶、尿酸水解酶和亚氨基葡萄糖酶等被开发成药物（Meghwanshi et al., 2020）。纳米酶作为一类新型生物催化剂，为克服这些局限提供了新的途径。
天然酶按照其催化类型可分为7大类，即氧化还原酶、转移酶、水解酶、异构酶、裂合酶、连接酶和转位酶。目前已发现和制造的纳米酶催化类型覆盖了其中的6种，即类氧化还原酶、类水解酶、类异构酶、类裂合酶、转移酶和连接酶，其中绝大部分为类氧化还原酶，例如类过氧化物酶、类氧化酶、类超氧化物歧化酶、类过氧化氢酶和类谷胱甘肽过氧化物酶纳米酶等。纳米酶在催化医学中的应用主要集中在调节体内的活性氧平衡（Singh et al., 2023）。根据其总体催化效果，纳米酶可分为抗氧化纳米酶和促氧化纳米酶两大类。抗氧化纳米酶主要用于治疗与活性氧相关的病理情况，如辐射损伤、动脉粥样硬化、缺血性中风和炎症性肠病等。这些纳米酶主要具有类超氧化物歧化酶或类过氧化氢酶（Catalase）活性，能够通过接受或捐赠电子来催化活性氧的转换，从而在体内发挥抗氧化作用（Xu et al., 2024）。促氧化纳米酶主要用于抗肿瘤和抗微生物的应用。通过催化过氧化氢的分解，促氧化纳米酶能够生成羟基自由基，从而氧化有机底物并杀死肿瘤细胞和病原体（Zhou et al., 2024）。
纳米酶抗菌将是纳米酶催化医学的另一重要应用。例如，硫化铁纳米酶一方面可诱导细菌发生铁死亡，另一方面其催化脂质氧化的活性可破坏细菌形成的生物膜，从而发挥杀菌效应，特别是针对耐药致病菌有独特的抗耐药机制（Shen et al., 2020）。
此外，纳米酶还可用于生物检测和诊断领域，如检测生物标志物、监测疾病进程等（Wang et al., 2018）。通过设计具有特定识别功能的纳米酶，可以实现对生物分子的高灵敏度和高特异性检测。
纳米酶在医学中的发展潜力不可忽视，但要实现其在临床上的广泛应用，还需克服诸多挑战。首先，纳米酶的生物相容性和安全性是其临床应用的前提。尽管目前的研究显示许多纳米酶具有良好的生物相容性，但对其在体内长期使用的潜在毒性和副作用仍需进一步研究。其次，纳米酶的制备工艺和稳定性也是影响其临床应用的重要因素。高效、可控的合成方法和稳定的制剂形式是确保纳米酶在实际应用中表现优异的关键。此外，纳米酶在体内的靶向输送和精准调控也是未来研究的重点。纳米酶的靶向性可以通过表面修饰特定的靶向配体或利用纳米载体进行包封和传递来实现，从而提高其在疾病治疗中的有效性和安全性。
除了医学中的应用，纳米酶所具有的独特属性，如可调控的多酶活性、低温催化等特性，赋予纳米酶独有的应用潜能，这是其他酶或催化剂未涉及的。例如，利用低温纳米酶在零度以下仍然能发挥催化活性的特性，研究人员正在研究将其应用于秸秆的在田降解，特别是北方秋收作物的秸秆还田，在秋冬低温条件下将秸秆中的纤维素和半纤维素降解为小分子。该项技术的应用将有助于我国的土壤保护和农业可持续发展。
纳米酶化工将是纳米酶作为新型人工酶最具潜力的应用领域。以合成氨为例，合成氨技术是在催化剂和高温高压条件下以氮气和氢气制备氨的技术，合成氨是化肥工业和有机化工的基本原料，其中90%用作氮肥。作为农业大国，我国的合成氨产量位居世界第一。由于现有合成氨工艺依赖于高温高压，高耗能和高排放成为行业面临的最大问题。为进一步加大节能降碳工作力度，2024年6月7日，国家发展改革委等5部门联合发布包括合成氨在内的4个行业的节能降碳专项行动计划，以期为积极稳妥推进碳达峰碳中和、加快发展方式绿色转型提供有力支撑。固氮纳米酶是发展绿色合成氨技术的潜在途径。研究人员根据与固氮植物共生的固氮菌的固氮酶的结构特点仿生合成了固氮纳米酶，将其以喷施的方式应用于农作物，可实现农作物增产。在20万亩150余种作物上的试验结果表明，其增产率达到20%～30%。除代替化肥施用于农作物之外，研究人员正在探索利用固氮纳米酶合成氨的可行性，以常温常压的反应条件替代催化剂高温高压工艺，解决合成氨高耗能和高排放的问题。
新挑战。纳米酶发展面临的挑战主要表现在以下四个方面。其一，催化机制理论建构。尽管已经有1200多种纳米酶被发现和报道，但是当前纳米酶的催化机制研究还不成熟，纳米酶尚需发展统一的催化理论模型。未来研究中需着力解决的问题包括：某些纳米酶表现出与酶相似的符合米氏方程的反应动力学，是否存在不符合米氏方程动力学，甚至不同于酶动力学的纳米酶？纳米酶是否具有类似于酶的柔性及诱导契合机制来决定纳米酶的底物特异性？纳米酶结构中催化活性位点之外的结构对其特异性和催化活性有怎样的影响？如何表征及定量纳米酶表面的活性位点？
其二，纳米酶的定向设计与调控。关于纳米酶的定向设计具体包括：在建立催化理论模型及确定的构效关系的基础上，开展纳米酶的定向设计和按需调控；运用人工智能指导的纳米酶定向设计为纳米酶的应用提供保障；通过多策略指导高效（高活性与高选择性）纳米酶的设计与合成，如基于理论计算及催化构效关系指导的设计与合成、基于仿生策略的设计与合成、基于人工智能的设计与合成、基于自动化的高通量筛选与合成等。实现纳米酶按需调控的关键问题包括：如何设计新催化类型纳米酶？如何研究纳米酶在复杂环境（如体内）中的催化行为？如何调控纳米酶在体内的代谢与催化？
其三，相关标准的建立。纳米酶是从无到有建立的新兴交叉学科，其表征方法，酶活的定义、测定方法和标准，以及一系列学术和行业术语的定义等也需要从无到有逐步建立。在初步建立了纳米酶术语和部分纳米酶活性测量方法的国际标准和国家标准的基础上，仍有以下标准问题亟待解决：如何建立完善的纳米酶分类标准？具有不同于天然酶生物催化活性的纳米酶如何命名与活性评价？如何定量评价和比较纳米酶的催化活性？
其四，发展纳米酶独有的应用领域。纳米酶是不同于酶和化学催化剂的新型生物催化剂。除了替代一部分酶和化学催化剂的应用场景以外，发现纳米酶独有的不可替代的应用领域是更具价值的探索方向。除已经实现的应用以外，纳米酶还在以下领域表现出独特的应用价值：催化医学（氧化还原相关疾病治疗）、农业（抗逆、增产、秸秆降解）、畜牧业（饲料杀菌）、食品加工（冷链消毒）及绿色化工（精细化学品的合成）等。未来仍需继续开拓纳米酶的应用领域。
我国纳米酶及相关产业的布局方向与对策建议
当前，我国正处于建设世界科技强国和实现高水平科技自立自强的关键时期，在紧迫形势下，我国需要集中攻关纳米酶共性关键技术，完善相关基础研究体系建设和仪器设备平台建设，高度重视政产学研用一体化建设，形成自主创新、富有竞争力的纳米酶科研生态圈以及相应的创新链、产业链和价值链。
我国纳米酶及相关产业的布局方向。第一，突出重点，加强研究。根据目前相关专家对前沿突破和产业发展的战略研判情况来看，今后一段时期，我国纳米酶在基础研究与应用研究领域应重点布局以下五个方向（焦健等，2019）：纳米酶新活性及其新材料，纳米酶的催化行为、催化动力学和多酶协同机制，纳米酶的优化设计、可控制备与标准化，纳米酶在生物体内的免疫相容性、代谢规律与量化研究，以及纳米酶的应用研究。
第二，强化科研、产业、政策“三位一体”协同发展，加强与转化医学的结合。优化纳米酶配套政策的顶层设计、学科发展战略和社会效应评估等政策研究布局，重视产业和市场的需求。对于纳米酶研究中的关键科学问题，坚持“从需求中来，到产业中去”，推动纳米酶技术创新上、中、下游紧密对接与耦合，促进研发、产业、政策协同发展。特别是在纳米酶基础研究与临床医疗之间建立更为直接的联系，倡导实验室与临床研究双向转化的模式。
第三，提升“纳米＋”的潜能。纳米尺度展现出许多物质的新性质，纳米科技也成为越来越多行业领域的共性技术或关键技术。当前，“纳米＋”的平台效应日益凸显，并且正在对传统产业结构的改造升级与新兴产业的培育发展产生广泛而深远的影响。纳米酶兼具天然酶与人工催化特性，应充分发挥其在经济社会和国家安全等诸多方面的作用和潜能。因此，需重点布局纳米酶的技术研发平台，鼓励其朝着多样性、适用性、创新性方向发展，促进跨界融合、形成更广泛的以纳米酶为关键工具和通用技术的新质生产力。通过科技创新引领产业创新，不断培育新产业、催生新模式、形成新动能。
实施布局需要的政策支撑。第一，成立纳米酶专门管理机构。建议在中央科技委员会或科技部下设专门机构，开展纳米酶的技术预警、需求论证、组织研发、应用推动等工作。主动跟踪国际纳米酶关键技术的研发动向，组织开展纳米酶核心技术的研发布局，重点关注纳米酶在国家科技专项中的前瞻性部署，加强纳米酶领域相关高校、科研院所与产业机构合作的政策引导，加强标准化建设，积极主导该技术的国际规则与标准制定，引领国际纳米酶领域的发展。
第二，搭建纳米酶共性技术研发平台。建议依托相关研究机构搭建纳米生物酶共性技术研发平台，并将上文提及的五个相关重点布局方向作为主要研发方向和关键突破口。作为一个汇聚平台，纳米酶共性技术研发平台需要在纳米尺度上突出新兴科学技术的整体发展观，重点关注纳米酶高新技术专用设备的研发，强化纳米酶产业创新链相关机构的合作伙伴关系，开展纳米酶核心技术、共性技术、重大颠覆性技术研发，满足国民经济、社会发展和国家安全的需求。
第三，推动学科交叉融合。建议通过设立专项基金来支持纳米酶及其交叉学科的关键科学问题研究，加强纳米酶与机器学习、深度学习等人工智能应用的深度结合，发展数据驱动型科学研究的基础算法模型、复杂系统的计算机模拟以及相应的通用技术方法。完善学科交叉融合研究的资助体系，建立跨领域、跨专业青年人才联合培养模式和机制。建立不同高校和科研院所之间常态化的合作机制和协作网络，鼓励开展跨部门、跨行业、跨学科的交叉合作研究。
第四，完善以企业为主体的纳米酶技术创新体系。建议由国家发展改革委牵头研究制定《纳米酶高新技术产业发展专项政策》，推动纳米酶政产学研用一体化建设。深入调研、全面了解医院和药企的实际问题和实际需求，进一步创新完善支持政策，鼓励纳米酶产业的领军企业牵头承担国家相关科技重大任务，引导企业开展基础性、前沿性、实用性创新研究，在技术创新决策、研发投入、科研组织和成果转化等方面，强化企业的主导作用。同时，引导创新组织方式，鼓励地方和社会力量参与，聚焦纳米酶技术的标志性成果，设置成果转化基金以加快成果应用和转化。
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Nanozyme: Theoretical Connotation, Development Prospect and Policy Suggestions
Yan Xiyun Du Peng
Abstracts: As one of the original scientific research achievements of Chinese scientists, nanozyme is the product of interdisciplinary integration. The development of this emerging interdisciplinary scientific field not only explores beneficial pathways for building great power in science and technology and achieving fast-tracking progress toward greater self-reliance and strength in S&T, but also a vibrant practice of innovation-driven development from theoretical breakthrough to technological innovation to industrial development. Nanozyme represents a new type of artificial enzyme and biocatalyst, which breaks the traditional boundary between inorganic materials and organic life. It not only has the physical and chemical properties of nanomaterials, but also has unique enzyme-like catalytic activity. As a new concept and material, nanozymes have vast application prospects. Simultaneously, they face new challenges in catalytic mechanism theory construction, targeted design and regulation, establishment of relevant standards, and development of unique application fields for nanozymes. China needs to concentrate on key technologies of nanozymes, improve related basic research system construction and instrument equipment platform, attach great importance to the integration of government, industry, academia, and research, form an innovative ecosystem for nanozyme research with competitiveness, and develop corresponding innovation chains, industry chains, and value chains.
Keywords: nanozymes, new materials, catalysis, rational design, interdiscipline, layout
